发布日期：2025-01-06 08:09    点击次数：58

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肺部还能产生血小板？这是一个比较新的话题，亦然一个比较有争议的话题。学习本文，了解更多血小板的生成的学问。

本文专科性较强，更合适于专科东说念主士。对于非专科东说念主士，不错径直参考文末回归。

先容 Introduction 

血小板(Platelet) 发祥于巨核细胞(Megakaryocyte)，Howell在1890年头度描摹了这种大体积的细胞。天然Wright在1906年提倡巨核细胞在血小板酿成中的作用被马上领受，但对于血小板产生的部位，在100年来却一直是争论握住的问题。

巨核细胞主要在骨髓中发育，在成东说念主中，大多数血小板被觉得在此处产生。在骨髓中，祖细胞（Progenitor）阅历了一系列的变形周期，为血小板的生成作念准备。在分化的最后阶段，巨核细胞迁徙到血管周围的微环境中（Perivascular microenvironment），与内皮细胞相互作用，并拉长细胞质（Elongate the cytoplasm）酿因素支伪足（branched pseudopodial extentions），这即是所谓的血小板前体（Proplatelets）。

这些血小板前体蔓延到骨髓窦腔（Bone marrow sinusoids）中，况兼在剪切和湍流作用下，被开释参加血流。

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关联词，有越来越多的把柄标明，肺(Lung) 可能是血小板的出身地(Birth place) 。

1937年，Howell 和Donahue不雅察到两个巨核细胞群，一个在骨髓中，另一个在肺中。因此提倡假定，后者是通过肺轮回中的碎屑（Fragmentation）产生血小板。

在东说念主类和动物的肺中，不雅察到多数的巨核细胞，也救援了这种假定。这也包括在肺后血管（Postpulmonary vasculature），比肺动脉中不雅察到了更多的血小板数目。

关联词，联系肺是产生血小板的活性部位，由于缺少径直把柄，这个认识，并未获取广泛领受。

1，血小板生成于肺毛细血管的径直把柄 (Direct Evidence of Platelet

Production in Lung Capillaries) 

跟着活体显微镜（Introvital microscopy）本领的发展，在大鼠的肺中径直不雅察发生的动态事件，当今是可行的，这为血小板生成的争议提供了谜底。

在大鼠的肺轮回中，不雅察到有核巨核细胞（Nucleated megakaryocytes ）和大的细胞质片断（Large cytoplasmic fragments），频频被卡在血管的分叉处（Vascular bifurcations） （Figure 1）

所不雅察的肺组织，占肺总容量的1/10000，每小时不雅察2次。在20到60分钟这段时候，开释了150到2500个幽静的血小板（平均=700)，因此，通过推测，猜想大鼠中，一半的血小板产自于肺轮回。

2，肺轮回中发现的巨核细胞和血小板前体，发祥何处？(Origin of Megakaryocytes and Proplatelets Found in the Lung Circulation)

在肺轮回中，毛细血管前（Pre-capillary）部位发现了巨核细胞(MK)和血小板前体（Proplatelet），那么这些细胞的发祥来自那处?

一些实验恶果，不雅察到了预见的风光：

把非荧光小鼠的肺移植到荧光巨核细胞和血小板的大鼠体内，恶果发现，在移植的肺血管系统中发现了荧光的巨核细胞，这标明肺组织中发现的产生血小板的巨核细胞，来自于其他的器官。

骨髓和脾的径直可视化（Direct visualization）证实，存在常驻（Resident）的巨核细胞，开释比单个细胞体积大得多的细胞质片断(Cytoplasmic fragments)。

也有实验，不雅察到血小板前体的超越（Protrusions）开释参加骨髓窦中（Marrow sinusoids）。

通过可视化本领，不雅察到跨越血小板体积的巨核细胞碎屑（Megakaryocyte fragments），这标明最终的血小板生成，发生在轮回的其他地点。

大多数情况下，骨髓中开释巨核细胞碎屑，但偶尔，也不雅察到无缺的巨核细胞离开骨髓，参加血轮回。

这些不雅察证实了一个模子，即巨核细胞和大的细胞质碎屑从骨髓和脾中开释出来，但由于体积太大，被卡在肺血管中（Trapped in lung vasculature），并最终开释血小板。（Figure 1and 2）

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Figure 1. 肺轮回中血小板的生成和调停

肺轮回中生成血小板，是脾和骨髓窦开释血小板前体和巨核细胞所产生的恶果。

不错差别2个水平的调停，即：

1）血小板前体开释和巨核细胞离开脾和骨髓

血小板前体（Proplatelet）开释和巨核细胞(MK) 离开骨髓，依赖于巨核细胞的肃穆度（受到TPO驱动），移位至血管周围环境（受到SDF-1和FGF-4驱动）。

感受微环境（富含胶原卵白的成骨细胞龛或内皮细胞）不错调停血小板前体的酿成，S1P梯度调停血小板前体的跨内皮细胞迁徙以及阑珊参加肺轮回。

瘦长的血小板前体，大的突起和无缺的巨核细胞，齐不错开释参加轮回中。开释的细胞片断或者细胞的不同类型，取决于血小板的需求，炎症信号或者发祥部位。

2）血小板在肺血管中阑珊（Shedding）

在肺血管中，巨核细胞和细胞质片断，被肺血管分叉拿获（Trapped， 卡住），剪切压力和涡流对于最终血小板的生成必须是逸想情景。其他的信号，如与肺内皮细胞的相互作用，需要进一步阐述

3，肺中血小板生成的调停（Regulationof Platelet Production in the Lung）

血小板生成存在两级调控，可能发生在不同的剖解位置。

第一级调控，发生在骨髓中，调控巨核细胞的肃穆，向骨髓窦龛（Sinusoidal niche ）迁徙以及血小板前体（Proplatelet）在血液中的开释。

第二级调控，可能发生肺轮回中，最后血小板阑珊（Terminal platelet shedding)  (Figure 1)

在这些调控因素中，调停造血祖细胞（Hemapoietic progenitor cells ）向巨核细胞分化（Differentiation），是TPO勾通至TPO的受体，即TPO-R， 也叫MPL。

注：血小板生成素受体（TPO-R）也称为骨髓增素性白血病卵白（myeloproliferative leukemia protein ）或CD110（分化簇110），是一种在东说念主类中由骨髓增素性白血病病毒（myeloproliferative leukemia virus）癌基因编码的卵白质。

TPO调整增多了外周血中血小板的数目，这与肺血管床（Lung vascular beds）中巨核细胞（MK）和血小板前体(Proplatelet) 数目的增多联系（电子显微镜和活体显微镜不雅察到）。

巨核细胞再行定位（Relocation）于骨髓血管周围龛（Bone marrow perivascular niche，清爽为一种微血管环境)，另外一个要紧的调停因素是基质养殖因子SDF-1（也叫CXCL12，是一种趋化因子Chemokine）对CXCR4的激活。

SDF-1和FGF-4（成纤维细胞助长因子-4）驱动巨核祖细胞（Megakaryocyte progenitors）参加骨髓窦血管龛（Sinusoidal vascular niche），在这里，与内皮细胞的相互作用促进巨核细胞肃穆和血小板的生成。（Figure 1 ）

注：C-X-C趋化因子受体4型（CXCR-4）也称为会通卵白或CD184（分化簇184），是一种在东说念主类中由CXCR4基因编码的卵白质。该卵白是一种CXC趋化因子受体。

CXCR-4是一种α趋化因子受体，对基质养殖因子-1（SDF-1，也称为CXCL12）具有特异性，这种分子对淋巴细胞具有遒劲的趋化活性。

在肃穆和再行定位（Relocate）于骨髓窦(Sinusoid)后，巨核细胞和血小板前体(Proplatelet) 必须获取血管通路(Vascular access) 才能到达肺部轮回(Lung circulation)。

这个经由受化学物资的阻挡与带领，在与内皮细胞（Endothelial cells），细胞外基质(Extracellular matrix)和血液剪切流（Blood shear flow）等因素相互作用后，导致细胞膜（Membrane）和细胞骨架(Cytoskeleton)的重组和微管（Microtubules）、肌动卵白丝（Actin filaments）和基于松开卵白的内膜（Spectrin-based internal membrane）的修饰(Modification)。

注：血影卵白(spectrin)又称松开卵白，存在于哺乳类动物红细胞膜的内面(细胞质侧)，是红细胞膜骨架的主要成份，但不是红细胞膜卵白的成份，约占膜索求卵白的30%。

调停血小板前体（Proplatelet）跨内皮迁徙并阑珊至血轮回中，需要一种信号，即S1P（Sphingosine-1 phosphate，鞘氨醇-1磷酸）。

在血液中发现的S1P的浓度，要比骨髓间质（Bone marroe interstitium）中的浓度要高。S1P激活巨核细胞上的S1P受体（S1PR），调控血小板前体的延长，然后阑珊流到血液里（Shedding into the circulation）。

通过CCR5受体感受趋化因子CCL5（配体），也参与了体外血小板的酿成。

也有把柄标明巨核细胞通过与骨髓基质相互作用调停血小板前体（Proplatelet）的生成。举例，成骨细胞龛（Osteoblastic niche）富含I型胶原卵白，信号通过整合素α2β1扼制血小板酿成。

也有报说念称，在体内，径直斗争血管内皮细胞；在体外外出，血管性血友病因子（vWF）和纤维卵白原，即定植于内皮细胞（Localized to endothelium）的2种因子，诱惑血小板前体（Proplatelet）酿成。

4，骨髓中巨核细胞的开释事件（Megakaryocyte Release Events in

the Bone Marrow）

骨髓环境中血小板酿成的机制环境不一定能够更始肺内血小板（Lung thrombopoiesis）的酿成（注：骨髓和肺的环境不同，在血小板生成中的具体价值存在不同）。

关联词，骨髓中的巨核细胞/血小板血小板前体事件（或其他部位）最终会影响肺部的生成。

在体内或者体外，巨核细胞酿成的伪足类型存在别离，一经被不雅察到。

在体外，巨核细胞生成细长的血小板前体（Fine elongated proplatelet），特征是细胞质细长（Thin cytoplasmic elongation）和血小板大小的珠子(Platelet size beads)。

在体内，一些议论东说念主员描摹了骨髓和脾中，存在两种类型的巨核细胞突，即薄的血小板前体（Thin proplatelet）和厚的突起（Thick protrusions），数目存在相对别离。

Brownet al 通过分析组织切片（Histological sections）得出论断，大多数的巨核细胞（90%）所以大的突起（Large protrusions，4-10 μm）参加窦空间（Sinusoidal space）而不是挤出细长的血小板前体蔓延(Extruding fine proplatelet extensions) (2-3μm)。

在体内，使用显微镜不雅察到的厚厚的伪足（Thick pseudopodia），在结构上与体外酿成的血小板前体是不同的。微管是不围聚质膜，不存在典型的微管累积和前缘的环 。（注：体内和体外，生成的血小板，具体结构存在互异）

在体内，使用干系光学电子显微镜，还不雅察到厚厚的伪足（Thick pseudopodia），在结构上与体外酿成的血小板前体是不同的。体内酿成的血小板前体，在结构上，微管是不围聚质膜，且不存在典型的微管勾通和前缘环（Microtubule accumulation and loop at the leading edge）

在另一项议论中，Kowata等东说念主也不雅察到厚突起中的微管是速即的组织的，标明细胞内的重组还未成完成，代表了更不肃穆的血小板祖细胞。他们发现，在生理情景以薄的血小板为主（84%）。

预见的是，急性血小板减少时，厚突起（Thick protrusions）占主导地位，在静脉切开和抗血小板调整后24h和48h，厚的突起分别占56%和70%。

Nishimura等东说念主，也报说念了巨核细胞的碎屑局势的互异（＜100μm和＞100μm）。

根据Kowata等东说念主的议论，当发生血小板耗竭和巯基乙酸引起的腹膜炎发生后，较少不雅察到延长的血小板前体（Less elongated proplatelet）。

也有东说念主提倡了一种新的依赖IL-1的翻脸机制（Rupture mechanism），导致血小板数目马上升高。

要而论之，这些恶果浓烈建议，血小板的需乞降细胞外信号不错调停巨核细胞开释的碎屑的类型（Type of fragment），在应激或压力（Stress）时会产生更厚和更不肃穆的突起（Protrusions），这些突起很可能在肺中进一步酿成碎屑，在肺中的血小板生成中，应当斟酌这些路子。

5，肺血管中巨核细胞酿成血小板前体的机制（Mechanisms of Proplatelet Formation From Intravascular Megakaryocytes in the Lung）

肺轮回中为什么会产生血小板？它们是如安在肺轮回中酿成的？

巨核细胞体积很大（直径40-70μm，偶然可高达100μm），而肺血管中有直径＜5μm的血管。因此，弘大的体积，天然会阻拦经肺的转运（Transit through the lung），从而被肺血管拿获（Trapped）。巨核细胞被拿获，可能允许与肺内皮的密切相互作用，这不错促进血小板开释。

体外和体内络续增多的把柄标明，血流依赖的剪切应力（Blood flow-dependent shear stress）和湍流(Turbulence)对血小板的生物合成至关要紧。

议论标明，表现为血小板前体突起（Protrusions）的巨核细胞，以及能够开释血小板的巨核细胞，在位置上周边血管的高湍流区域（High vascular turbulence）。相背，未开释血小板的静息巨核细胞则披露于承接的层流，莫得湍流。

在体外，最优化的湍流能量和剪切应力，分别为0.002-0.014 m2/s2和0.4-3.0Pa之间。

当巨核细胞和血小板前体离开骨髓后，遭遇的第一个毛细血管床，即是肺血管。对于血小板的高效生成，肺血管粗略能够提供最好水平的湍流和剪切应力(Turbulence and shear stress)。

为了证实这个假定，在体外培养大鼠和东说念主类的巨核细胞，之后通过静脉打针参加大鼠体内，被大鼠的肺部拿获（Trapped in mouse lungs ），之后血小板阑珊，产生的血小板，具有平常的血小板体积散播（Normal size distribution）、轮回半衰期(Circulating half-life)和功能(Functionality)。

除了尺寸的扼杀（Size exclusion）和血流诱惑的机械力（Blood flow-induced mechanical forces）除外，通过特定的肺内皮-巨核细胞的相互作用（Lung endothelial megakaryocyte interactions），肺轮回还不错提供特殊的信号，促进血小板的生成。

在统共的可能性中，vWF至极在巨核细胞和血小板上的vWF受体，即GPIb，可能是巨核细胞感受剪切力(Sensing shear)的一种机制，亦然调停血小板前体（Proplatelet）生成的要紧调停因子。

在统共这个词血管树系统(Throughout the vascular tree）中，内皮细胞抒发vWF是异质性的（Heterogeneous， 各不交流的），在肺内皮细胞中vWF的高水平抒发，可能是肺中血小板高效生成的另外一个要紧原因。

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Figure2.  肺轮回中庸常驻的巨核细胞

肺中发现2种类型的巨核细胞，区别在于这些细胞的定位、发祥、肃穆度、局势以及在血小板生成中的作用。

轮回中的巨核细胞，在肺血管的分叉处被拿获（Arrest at vascular bifurcations），这些巨核细胞发祥于肺外，很可能开释自骨髓和脾窦中，可产生伪足蔓延（Pseudopodial extensions）并在肺轮回中开释血小板。

常驻的巨核细胞，发现于肺间质中（Lung interstitium），发祥未知，表现为更不肃穆的步地。这些细胞是无柄的（Sessile， 无蒂的），转录组数据指出在肺免疫中可能具有潜在作用。

6，肺对举座血小板生成的孝顺（Lung Contribution to Overall Thrombopoiesis）

肺对举座血小板生成的孝顺是几十年来一直是争论的焦点。

针对大鼠和东说念主类，预估肺产生的血小板所占全身血小板的百分比，进行了许多议论，汇总于Table 1中。肺产生的血小板，占总体血小板生成的7%到100% 不等。这些议论数据，互异很大，部分不错通过如下进行解释：

缱绻每天产生的总血小板数目、猜想的血小板寿命和脾隔透顶于血小板的孝顺，会产生互异。互异也源于看望东说念主员若何斟酌去核巨核细胞（Enucleated megakaryocytes）或小细胞质（Small cytoplasm）的巨核细胞。

肺活体显微镜本领的要紧阻挡：1)唯有胸膜下的肺不错使用可视化本领，并假定巨核细胞肺里面的散播相似；2）麻醉和机械通气必要的，这可能会影响肺血流能源学；3)使用手术植入的胸窗（Thoracic window）对肺固定，不异不错影响局部肺机械畅通。

一个要紧的问题是，肺的孝顺是恒定的照旧不错根据生理和病理情况调停的？正如不同议论发现，在血小板需求量大的期间，未肃穆巨核细胞和较大的血小板前体离开骨髓，以致更大百分比血小板开释也可能发生在肺中。

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在东说念主类，肺血管产生的血小板数目，是通过轮回中的巨核细胞到达肺部的数目来估算，更为精准的算法是肺过滤之前和过滤之后的差值。这种测量次第，需要估算每一个巨核细胞产生的血小板数目，并测量心输出量（Cardiac output）。

在大鼠中，估算肺中产生的血小板数目，是通过径直可视化不雅察一部分肺组织，定量肺血管中开释的血小板数目，并根据所不雅察的肺组织的容积占沿途肺容积的比例，推断全肺所产生的血小板数目。

之后，肺部产生的血小板数目，会与每天产生的血小板总额进行比较，这需要缱绻血液中血小板数目，血容量，预估血小板的寿命周期以及脾中散伙的血小板数目。

关联词，需要扫视的是，并非统共议论齐救援肺在血小板生物合成中的作用。

举例，在对基础条款下或血小板减少症还原期（由化疗引起，血小板抗血清或辐照）的大鼠进行议论，使用免疫染色（Immunostaining technique）本领发现巨核细胞很有数于肺血管中。

此外，肺轮回中血小板的产生，依赖于巨核细胞离开骨髓（Exiting the bone marrow）并到开动到肺部的情况。

一项使用活体显微不雅察（Intravital microscopy）的议论发现，在骨髓中唯有 1-2% 的巨核细胞被定位于血管空间（Positioned in the vascular space）。天然不可否定，巨核细胞是静脉血液的平常因素血液，然则，巨核细胞穿越窦状隙内皮（Sinusoidal endothelium）参加血流（Entering the bloodstream），离开骨髓空间（Exiting the bone marrow space）还莫得被径直可视化不雅察到（Not been directly visualized）。

7，产生于骨髓中庸肺中的血小板，可能的表型区别？（Potential Phenotypic Differences in Platelets Produced in the Bone Marrow Versus the Lung）

这个问题，尚无明确谜底。需要进一步议论。将来的议论应当看望：

肺的外部信号是否能够影响巨核细胞/血小板，改动血小板的执行物、大小或反应性？

即使血小板缺少核DNA（Nuclear DNA），然则仍然捎带多数的核糖体(Ribosomes)、信使RNA（mRNA）和微RNA（miRNA），使血小板能够合成卵白质和调停其功能。议论一经诠释注解，在巨核细胞的发展和血小板的酿成经由中，巨核细胞会非凡地分类，而不是速即地更始mRNA到血小板上。

是否更大伪足和未肃穆的巨核细胞更可能在肺部进一步破裂？若是是，肺中拿获的（Entrapment）巨核细胞和富含核糖体的血小板，对于局部地调整血小板以适合特定的细胞或者免疫反应，是很要紧的。

微环境（Microenvironment）在血小板修饰(Modification)中的作用？血小板mRNA和miRNA图谱已被诠释注解能响应疾病和东说念主类临床表型。进一步的议论应该看望，血小板出产的部位，是否会对血小板的质地和特异性留住图章（Imprint）？

8，肺常驻巨核细胞  （Lung Resident Megakaryocyte）

在肺中，除了不错产生血小板的血管内巨核细胞群（Intravascular megakaryocyte population）外，在小鼠中，也发现了另一个常驻于肺间质中的巨核细胞群（Residing in the pulmonary interstitium） Figure2

通过不雅察这些细胞和转录组分析（Transcriptomic  analysis）高傲，常驻肺中的巨核细胞较小，且比骨髓中的巨核细胞更不肃穆（More immature）。

通度日体成像，这些血管外中的巨核细胞（Extravascular  MK）是无柄的（Sessile，无蒂的），未不雅察到在止血经由（Hemostasis）中有血小板前体/血小板的开释。

相背，早期把柄标明肺血管外的巨核细胞可能在免疫反应中有作用。因为，与骨髓中的巨核细胞比拟，肺中的这些细胞抒发不同的基因，与先天免疫（Innate immunity）、炎症（Inflammation）和病原体识别（Pathogen recognition）干系。

这些恶果可能示意了巨核细胞在炎症中的作用，对于这些计谋性定位的细胞（Strategically positioned cells），可能是病原体的早期反应者（Early responder to pathogens）。

为了细目血管外的肺巨核细胞在血小板生成中可能存在的作用，扫视的肺（Perfused Lung）被移植到血小板减少的动物模子中，这些动物缺少血小板和造血干细胞(Deficient in platelets and hematopoietic stem cells) 。

东说念主们发现，在移植的几个月后，肺的造血祖细胞（Hematopoietic progenitors）能够迁徙到骨髓中，重建平常血小板数目，并有助于几个细胞系的造血（Hematopoiesis of several cell lines）。

这些恶果标明，肺中不仅含有巨核细胞，还有祖细胞，是造血经由更上游的细胞。这些细胞的发祥、机制以及他们在肺中生理或病理情景下的真确作用，有待澄澈。

9，东说念主体肺中血小板的生物合成（Platelet Biogenesis in Human Lung）

由于不可能及时拍摄东说念主体的肺轮回，及时不雅察血小板的生成。但有几条辗转的把柄，标明东说念主类的肺在血小板生成中的作用。

举例，参加东说念主类肺部的血液富含巨核细胞（MK），巨核细胞似乎在肺中过滤，因为血液从肺中流出基本上莫得巨核细胞，但富含血小板。这些测量用于缱绻和猜想肺产生的血小板，占血小板总产量的60%（Table 1）。

此外，领受体外轮回（CBP）的患者会发生血小板减少症，这可能是由一系列因素导致的，比如手术失血，体外轮回中血小板的活化和勾通，偶然也与讹诈肝素联系。

关联词，有几个议论也发现，在体外轮回中，静脉和动脉血轮回中的巨核细胞的数目会显耀增多，这可能是由于缺少肺对巨核细胞的滤过/拿获作用（Lack of lung filtration/trapping）。

因此，体外轮回中发生血小板减少症(Thrombocytopenia)的机制，可能包括血小板的破费（Consumption)以及可能存在的肺产生血小板的功能弱势（Deficiency in lung platelet production）

最后，富恩特斯(Fuentes) 等东说念主标明，打针入大鼠体内的东说念主类巨核细胞，暂时被困在肺中，并在相似的时候框内（Time frame）开释血小板波（Release a platelet wave），因此觉得巨核细胞在肺中的拿获（Trapping in the lung）可能是肺中酿成血小板的潜在机制（Potentially mechanism）。

10，肺中血小板生成的临床干系性（Clinical Relevance of Lung Platelet Production）

10.1 肺病理与血小板数目（Lung Pathologies and Platelet Numbers）

肺部病变(Lung pathologies)对血小板的生成有什么影响？

常见的肺部疾病，如哮喘（Asthma），慢性结巴性肺疾病（COPD）、特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis）和肺高压(Pulmonary hypertension)，时常与血小板减少症并不干系。

从活体大鼠肺部成像中推断，肺部多数血管中，唯有一小部分在职何时候齐会参与血小板酿成事件。即使在肺部显耀病变时，肺部血管的冗余，也会导致血小板的无贫穷生成。在以下几章节中，对于肺血小板生成的临床干系性，将究诘几个病例。

起程点，在紫绀型先天性腹黑病（Cyanotic congenital heart disease）患者中，血小板减少症的发病率约为25%。

在Eisenmenger 抽象征中，肺血流分流参加体轮回（Shunted into systemic circulation）中，血小板计数和右向左分流的严重进程之间，是相背的关系。从肺部分流参加体轮回的血液越多，血小板数目就越少。

这个恶果也指出了肺轮回在血小板生成中的一个特殊的功能，因为巨核细胞分流参加体轮回血管床（Systemic vascular beds），似乎并弗成平常产生血小板。

其次，如前所述，领受体外轮回（Cardiopulmonary bypass）或静脉-动脉体外轮回氧合(Veno-arterial extracorporeal oxygenation) 的患者，有高的血小板减少症发病率，时常归因于体外轮回中激活的血小板的破费。关联词，一个预见的议论发现，领受体外轮回的患者，巨核细胞的数目增多了3倍。

因此，在这种情况下，血小板减少症发生，除了破费的因素除外，也与肺中血小板的产生减少联系，这种假定是合理的。而且，巨核细胞向全身器官的运载，似乎并不及以看护血小板的数目。

第三个例子，有原理推测，若是肺在血小板的生物合成中起要紧作用，那么氧张力（Oxygen tension）粗略不错调停血小板的生成。这个问题一经在缺氧的环境中，进行了临床和实验议论，恶果是相互矛盾的。

健康东说念主急性披露于高海拔（High altitude）环境，血小板计数减少，有把柄标明存在血小板活化和勾通。

关联词另外一项议论发现，从600m海拔升高到3600m海拔，在第2天和第7天，血小板数目高潮。

此外，与生涯在600m海拔的住户比拟，那些生涯在4200m海拔的住户，其血小板计数要更高。

在实验中，对于缺氧，不雅察到一种双相背应（Biphasic response）。遑急披露于缺氧的大鼠，在起程点的几天，血小板数目会增多，而1周后，血小板计数就会裁减。血液的浓度（Hemoconcentration），血小板的激活和可能的低氧性血管松开（Hypoxic vasoconstriction）很可能是导致这种发现的因素。

披露于高氧的大鼠，在参加肺（Entering the lung）和离开肺(Exitingthe lung)的血液中，两组之间巨核细胞的数目，莫得互异。这标明肺过滤轮回中巨核细胞的身手下落。

对于氧张力（Oxygen tension）对巨核细胞发展和血小板开释的影响，需要更多的议论。

第四个例子，是急性呼吸困窘抽象征（ARDS），在严重的情况下，与血小板减少干系。事实上，血小板减少症是ARDS示寂率的幽静筹划因子。

在ARDS中，过度的炎症反应的存在，可能驱动血小板的破费，关联词肺部血小板产生的减少，也会对血小板减少作念出孝顺。

严重的急性呼吸困窘抽象征（ARDS）的病例，大部分肺部受损，这可能会阻挡残留血管内皮的作用位点，血管内皮不错缓助来自血管内的巨核细胞在肺部产生血小板。需要临床和实验议论，来细目ARDS中血小板的破费和产生的不及。

10.2 肺病理与血小板的质地 （Lung Pathologies and Platelet Quality）

肺部疾病不错从数目和/或质地上进行影响血小板。

如前所述，肺部环境（如炎症、毁伤等）可被血管内巨核细胞和间质中常驻的巨核细胞感知，局部的信号可能会影响局部产生的血小板的颗粒包装（Packaging of granules）、mRNA以开释微粒（Microparticels）。

血小板大小、代谢和反应性的改动，在严重的肺部疾病中，如囊性纤维化（Cystic fibrosis）、哮喘（Asthma）、急性肺毁伤和COPD，一经进行过描摹。

血液中的血小板活化和血小板破费不错解释这些不雅察恶果，然则进一步的议论应该看望，在肺部病理中，肺中巨核细胞的修饰（常驻或者血管内），或者血小板产生位点的改动（肺血管内皮，肺生化环境）是否能够改动血小板的含量，反应性或者功能性。

10.3 肺血小板的产生和血小板减少症的调整（Lung Platelet Production and  Thrombocytopenia Treatments ）

领受“肺生成血小板”这个认识，对于改善血小板减少症的调整，应该会开导新路子（Open new avenues），这会影响专派别百万的患者。

在血小板输注的发展经由，在体外培养巨核细胞（Megakaryocytes grown in vitro），并整合湍流的认识，改善血小板产生的身手，东说念主们对此很感兴味。

更好的清爽肺血管系统是若何参与血小板开释的，这可能会改善东说念主们对肺算作血小板生物反应器（Bioreactor）的清爽。或者说，巨核细胞在生理中参加肺部，不错给患者径直输注巨核细胞（Direct infusion of megakaryocytes in patients），这会使肺部阐述生物反应器（Bioreactor）的作用，用于产生肃穆的血小板。

11. 论断 Conclusions

多数的讲述一经诠释注解，巨核细胞是回流至肺部的静脉血中的平常构成因素（Normal constituents），况兼肺血管组织中发现了巨核细胞。

在东说念主类中，轮回的巨核细胞在肺中被过滤；在小鼠的肺中，径直不雅察到巨核细胞产生血小板，至少占每天产生的血小板总量的50%。

肺血管系统可能提供了逸想的剪切和湍流，促进血小板从骨髓和脾(大鼠）中开释的巨核细胞以及血小板前体（Proplatelet）上阑珊，产生血小板。

需要进一步的议论来证明，是否肺的血管内皮（Lung endothelium）提供了特有的分子信号，不错缓助血小板从巨核细胞以及血小板前体上开释，以及肺中产生的血小板，是否与骨髓中产生的血小板存在不同。

需要进一步议论来决定，是否肺部通过它的环境或者外部信号（披露于病原体或者炎症信号）会影响血小板的酿成以及最终影响血小板的功能。

补充材料：

1，Nature杂志：肺是巨核细胞轮回和产生血小板的要紧部位（The lungs are an important site of megakaryocyte circulation and platelet production）

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大鼠中，可视化不雅察肺轮回中的巨核细胞和血小板的产生。a、b序列图像高傲，肺毛细血管（红色）中有一个大的巨核细胞（绿色），酿成血小板前体（箭头）。b、 细胞质中的黑洞（虚线轮廓）走漏细胞核。

图片起原：LefrançaisE， Ortiz-Muñoz G， CaudrillierA外出， et al. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoieticprogenitors[J]. Nature， 2017， 544(7648): 105-109.

2，把大象穿过针眼，血小板是那处生成的？（Threading an elephant through the eye of a needle，where are platelet made?）

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"大象“和“针眼”形象地譬如了巨核细胞穿越内皮疏漏，开释血小板的3种局势：

A：巨核细胞在骨髓内，径直开释血小板，之后参加血液。

B：巨核细胞穿过骨髓内皮细胞，到达髓窦（Medullar sinus），开释血小板。

C：骨髓巨核细胞，开动至肺动脉，之后在肺部开释血小板。

图片起原：Johnston， I.， Hayes， V. & Poncz，M. Threading an elephant through the eye of a needle: Where are plateletsmade?. Cell Res 27， 1079–1080(2017).

回归

骨髓（东说念主）和脾（大鼠），是造血干细胞、各系祖细胞的发祥，这是无可争议的事实。

部分议论发现，肺中不仅有巨核细胞，也有更上游的细胞（祖细胞）。

根据机体的需要，骨髓中的巨核细胞/血小板不错不同的肃穆步地参加血液，因此，在静脉血中，除了血小板外，还可见到不肃穆的巨核细胞、血小板前体，突起，细胞质碎屑，这些齐是静脉血中平常的细胞因素。

这些不同的巨核细胞/血小板步地，跟着静脉血回流至肺部。由于肺部的特殊结构，这些细胞被肺血管拿获。

肺部的微环境，如湍流、剪切力、内皮以及一些细胞外信号，不错促进血小板的进一步生成和开释。肺部，不错说，是血小板生成的一个“生物孵化器”。

有议论发现，肺间质中，存在另外一种类型的巨核细胞，其步地结构，起原，功能，与轮回中的巨核细胞，存在一定的互异，更多地参与肺部的免疫。

（完）

[参考文件]

Lefrançais E， Looney M R. Platelet biogenesis in the lung circulation[J]. Physiology， 2019， 34(6): 392-401.

Johnston， I.， Hayes， V. & Poncz，M. Threading an elephant through the eye of a needle: Where are plateletsmade?. Cell Res 27， 1079–1080(2017).

LefrançaisE， Ortiz-Muñoz G， CaudrillierA， et al. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoieticprogenitors[J]. Nature， 2017， 544(7648): 105-109.

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